Çoğu durumda Down sendromu kalıtsal değildir. Durum trisomi 21’den kaynaklanmışsa kromozomik anomali, ebeveynin üreme hücrelerinin oluşumu sırasında rastlantısal bir olay olarak meydana gelir. Anomali genelde yumurta hücrelerinde meydana gelir ama sperm hücrelerinde de meydana gelebilir.
