Çoğu durumda Down sendromu kalıtsal değildir. Sadece %1’lik bir kısımda sendrom ebeveynlerden çocuğa geçer. Bunun dışında tamamen genetik bir hastalıktır. Down sendromunun çevresel faktörlerden mi yoksa ebeveynlerin hamilelik hamilelik sırasında veya sonrasındaki davranışlarından mı kaynaklandığına dair kesin bilimsel araştırma yoktur. Down sendromuna sebebiyet veren 21. kromozomun tamamının veya bir parçasının üçüncü kopyasının oluşması anneden de babadan da kaynaklanabilir.
